Momento de administración de levotiroxina en pacientes con hipotiroidismo
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Resumen
El hipotiroidismo primario, caracterizado por una disminución en la síntesis de hormonas tiroideas, es el trastorno endocrinológico más frecuente, y la levotiroxina, el tratamiento de elección. Usualmente se recomienda su administración por la mañana, una hora antes del desayuno. A partir de la consulta de una paciente con dificultades para la adherencia a la toma de la medicación en ayunas, la autora de este artículo lleva a cabo una búsqueda bibliográfica para revisar la evidencia que avala la administración de levotiroxina antes de acostarse.
Escenario Clínico
Concurre a la consulta con su médica de cabecera una paciente de 45 años con antecedentes de hipotiroidismo de larga data. Trae un estudio de laboratorio de control con una tirotrofina sérica (TSH, por las iniciales en inglés de thyroid stimulating hormone) de 22 mU/L. Al interrogatorio la paciente refiere tener problemas para tomar el comprimido de levotiroxina una hora antes del desayuno ya que se despierta con el tiempo justo para desayunar e irse a trabajar, por lo que muchos días no la toma.
Con el objetivo de mejorar la adherencia, la médica tratante le propone cambiar el horario de toma de la medicación, indicando tomarla antes de acostarse, al menos dos horas después de la cena.
Pregunta clínica que generó el caso
En pacientes con hipotiroidismo, ¿La toma nocturna de levotiroxina, antes de acostarse, mantiene la eficacia del tratamiento administrado en ayunas?
Estrategía de búsqueda
Fue realizada una búsqueda en PubMed utilizando una combinación de términos de lenguaje libre y controlado, mediante la estrategia ("Thyroxine"[Mesh]) OR "Hypothyroidism"[Mesh]) AND ("Breakfast"[Mesh] OR "bedtime"). Inicialmente fueron recuperados 26 registros, que luego de aplicar los filtros publicación en los últimos diez años, ensayos clínicos, meta-análisis y revisiones sistemáticas fueron reducidos a nueve. Entre ellos fue seleccionado un metaanálisis, ya que los ensayos clínicos estaban incluidos en el primero o fueron realizados con población pediátrica1 o adultos mayores2, es decir se reducían a una subpoblación de los pacientes con hipotiroidismo diferente al caso que motivó la búsqueda. Búsquedas complementarias en Google Scholar y Cochrane Library obtuvieron resultados similares.
Algunos datos sobre el hipotiroidismo
El hipotiroidismo primario es un cuadro clínico caracterizado por una disminución en la síntesis de hormonas tiroideas que se evidencia por el aumento de la TSH, con una disminución de las hormonas T3 y T4 circulantes. Es uno de los trastornos endocrinos más frecuentes, con una prevalencia en la población general que varía entre el 1% y el 2%, y es diez veces más frecuente en mujeres que en hombres3.
Su causa más frecuente es la tiroiditis autoinmune (incluyendo la tiroiditis de Hashimoto y la tiroiditis atrófica autoinmune), en la que la inflamación de la glándula tiroides lleva a una falla gradual en la producción de hormonas tiroideas por lo que los síntomas aparecen lentamente a lo largo del tiempo y son mejor tolerados4.
La clínica típica del hipotiroidismo incluye un gran abanico de signo-sintomatología dado el efecto de la hormona tiroidea sobre gran parte de los aparatos y sistemas. En la mayoría de los casos los síntomas son inespecíficos y es su combinación lo que hace sospechar el diagnóstico5.
El tratamiento está indicado en todos los pacientes sintomáticos con medición de TSH mayor a 10 mU/L y consiste en la sustitución farmacológica con hormona tiroidea de por vida. Se utiliza la forma farmacéutica levotiroxina por ser un tratamiento eficaz, por vía oral y con posibilidad de administración una vez al día6.
La levotiroxina se absorbe principalmente en el intestino delgado, y el pH ácido presente durante el ayuno aumenta su absorción7. Por el contrario, su administración concurrente con alimentos u otros medicamentos disminuye la absorción, por lo que la recomendación usual es la toma una hora antes del desayuno8, 9. Esta recomendación podría afectar la adherencia al tratamiento, ya que muchos pacientes olvidan ingerirla con el estómago vacío o esperar al menos 60 minutos de su administración antes de ingerir alimentos, motivo por el cual se han propuesto alternativas que incluyen la toma 30 minutos antes del desayuno o por la noche.
La adherencia al tratamiento con levotiroxina suele ser menor al 50%. La falta de adherencia es mayor en pacientes con polifarmacia, de mayor edad y de sexo masculino10. A su vez, la baja adherencia está asociada con mayores costos en salud y uso de recursos sanitarios, así como una mayor tasa de comorbilidades11.
La guía para el tratamiento del hipotiroidismo de la Asociación Estadounidense de Tiroides12 publicada en 2014 recomienda la toma de levotiroxina 60 minutos antes del desayuno o al acostarse, tres horas después de la cena, basándose en evidencia de moderada confianza. Sus autores mencionan la posibilidad de adherencia del paciente como un factor fundamental a tener en cuenta a la hora de indicar el horario de administración.
La Sociedad Latinoamericana de Tiroides, a su vez, publicó en 2013 una guía de práctica clínica para el tratamiento del hipotiroidismo13. En ella se enuncia como recomendación de Grado A la administración de levotiroxina con dos horas de ayuno, al menos 30 minutos antes de ingerir alimentos, y como recomendación de Grado B, su administración por la noche. Sin embargo, las recomendaciones de ambas guías estuvieron basadas en estudios realizados con participantes de los EE.UU. y Europa, motivo por el cual se plantea el interrogante de su aplicabilidad a la población latinoamericana, con diferentes hábitos alimenticios.
Resumen de la evidencia
Pang X, Pu T, Xu L, et al. Effect of l‐thyroxine administration before breakfast vs at bedtime on hypothyroidism: A meta‐analysis. Clinical Endocrinology. 2020;92(5):475–81
Objetivo. Comparar la eficacia de la administración de levotiroxina para el tratamiento del hipotiroidismo antes del desayuno y al momento de acostarse14.
Métodos. Fue realizada una revisión sistemática y meta-análisis, incluyendo todos los ensayos clínicos prospectivos o aleatorizados que compararan la administración de levotiroxina en comprimidos antes del desayuno y al acostarse en pacientes con hipotiroidismo, que estuvieran disponibles en inglés o chino. La búsqueda fue realizada por los autores en las bases de datos PubMed, EMBASE, Cochrane Library, Web of Science, China National Knowledge Infrastructure (CNKI) y Wanfang, hasta diciembre de 2019. Fueron aplicadas restricciones de idioma y estado de publicación, ya que sólo fueron incluidos los estudios publicados a texto completo con todos los desenlaces, en idioma inglés o chino.
Resultados principales. Fueron incluidos diez estudios con 687 participantes. Tres estudios eran ensayos clínicos aleatorizados controlados y siete tenían un diseño de estudio cruzado, tres de ellos aleatorizados, con una media del tamaño muestral de 69 participantes (solo un artículo contó con tamaño muestral mayor de 100).
Como variable de desenlace principal todos usaron la medición sérica de TSH; algunos además midieron T4 y T3. Uno de los estudios evaluó el uso de levotiroxina a la hora de acostarse en ancianos y otro en población pediátrica. Los estudios fueron realizados en los EE.UU., los Países Bajos, Croacia, India, China, Irak y Turquía.
La intervención realizada en los diferentes estudios no fue homogénea. Cinco de ellos definieron la administración al acostarse como al menos dos horas después de la última comida, uno como al menos tres horas después de esta, tres como al acostarse (sin aclarar el tiempo mínimo trascurrido desde la ingesta) y uno como a la medianoche. Algo similar ocurrió en los grupos control; solo dos estudios definieron la administración en ayunas como al menos una hora antes del desayuno (recomendación convencional), mientras que seis estudios lo definieron como media hora antes del desayuno y dos como antes del desayuno, sin aclarar el intervalo entre la administración de la levotiroxina y la ingesta.
Hubo heterogeneidad significativa entre estudios debido a la población, el diseño y las dosis utilizadas. No fueron encontradas diferencias significativas en los niveles de TSH o la T3 libre, pero al evaluar los niveles de T4 libre fue evidenciada una diferencia significativa a favor de la administración al acostarse (ver Table 1).
Conclusión. La administración de levotiroxina al acostarse es igualmente eficaz que la administración antes del desayuno en pacientes con hipotiroidismo.
| Desenlace | Estudios (participantes) | DME (IC 95%) | Inconsistencia, I2 |
|---|---|---|---|
| TSH | 10 (849) | 0,09 (-0,12 a 0,3) | 55% |
| T3 | 6 (527) | -0,19 ( -0,53 a 0,15) | 72% |
| T4 | 9 (819) | -0,27 (-0,52 a -0,02) | 67% |
Conclusiones y recomendaciones de la autora
La evidencia presentada sobre la indicación del tratamiento sustitutivo con levotiroxina en ayunas en comparación con su administración a la hora de acostarse muestra que ambas posologías son efectivas. Sin embargo, es importante señalar que la revisión sistemática resumida presenta una serie de problemas metodológicos que limitan en forma crítica la confianza en sus resultados: no se menciona la existencia de un protocolo de revisión registrado, la búsqueda bibliográfica no fue adecuada (no revisaron fuentes de literatura gris o registros de ensayos clínicos, aplicaron restricciones por idioma y estado de publicación, excluyendo estudios no publicados o que tuviesen resultados incompletos), no se presenta el riesgo de sesgo de los estudios individuales, los métodos estadísticos utilizados en el meta-análisis no fueron adecuados, no se realizaron análisis de sensibilidad ni se tuvo en cuenta el riesgo de sesgo al interpretar los resultados, entre otros.
Por otro lado, es importante destacar que la gran mayoría de los artículos incluidos en el meta-análisis fueron realizados en países con costumbres diferentes a las de la población Argentina, en los que la cena es tres horas o más previo a la hora de acostarse y con alimentos de menor contenido calórico que podrían interferir menos con la absorción de levotiroxina, afectando la validez externa de los resultados observados.
Teniendo en cuenta los costos relacionados con la mala adherencia al tratamiento, a la hora de elegir una forma de administración del tratamiento para el hipotiroidismo se debe tener en cuenta no sólo en qué momento la absorción puede verse maximizada, sino también que el paciente pueda adherir al tratamiento y sostenerlo en el tiempo. Por lo tanto, se deben considerar las preferencias del paciente y, en caso de que la administración una hora antes del desayuno sea difícil de llevar a cabo, la posología vespertina parece una alternativa razonable. Otra alternativa que las guías de práctica consideran aceptable podría ser la administración media hora antes del desayuno. Sin embargo, aún la evidencia es insuficiente para poder obtener resultados concluyentes al respecto.
Citas
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